Durante su gobernación, siguió librando batallas contra los restos de la tropa realista y resistió en seis oportunidades las invasiones realistas posteriores a la independencia.

El 6 de junio, José María Valdez ocupó la ciudad de Salta. Güemes fue herido por una bala, en el combate de resistencia. Al ser hemofílico su herida nunca cicatrizó y murió diez días después, el 17 de junio de 1821, a los 36 años.