Investigadores impulsan determinados fármacos para el tratamiento del COVID 19

Un grupo de investigadores elevaron un trabajo conjunto resaltando un protocolo en el tratamiento del COVID 19 . La información hecha llegar a la comunidad científica da cuenta del uso de determinados fármacos encabezados por un antiparasitario en confluencia con otros medicamentos, y su incidencia ante los casos de coronavirus positivo, la que aconsejan y fundamento sus razones. Lo encabeza

Entre los participantes de la investigación los doctores, Héctor Carballo, Roberto Hirsh, Francisco Fajardo, Juan Manuel Ciruzzu y Mirta I. Martín,; el primero de los nombrados fue investigador en el Hospital Julio de Vedia de Nueve de Julio, hasta su jubilación, habiendo impulsado innumerables trabajos que fueron recepcionados en el Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas -CONICET – de manera plausible.

A continuación damos cuenta del trabajo que en inglés se presentara en la comunidad científica internacional internacional.

RESUMEN:                                                                                                                                                       Desde la aparición de la pandemia por COVID 19, se han ensayado muchas opciones terapéuticas, la mayoría con pobre respuesta.

Nosotros proponemos el uso de ivermectina, asociada a corticoides, y ajustados ambos según la severidad del cuadro clínico a tratar.

INTRODUCCIÓN:

A finales de diciembre de 2019, se reportó en la ciudad china de Wuhan la incidencia de cuadros de neumonía atípica de causa desconocida.

Estudios de PCR (Reacción en Cadena de la Polimerasa) encontraron un coronavirus, el cual presentaba una similitud >85% con un CoV tipo SARS de murciélagos (bat-SL-CoVZC45).

Dicha especie, denominada inicialmente nCOV19 y luego renombrada como SARS-CoV-2 por su similitud estructural con la especie homónima, rápidamente se diseminó.

Los primeros casos se demoraron en hacer públicos –demoras inexplicables, en términos de cooperación sanitaria internacional- lo que significó una pérdida de tiempo irrecuperable en la contención de la epidemia.

La temprana asociación identificada entre SARS-CoV con SARS-CoV-2 fue avalada con los análisis hechos posteriormente a la proteína S (espiga) que caracteriza a estos dos virus, donde se dejó en claro una similitud importante en estas estructuras transmembranales, haciéndolas prácticamente superponibles entre sí.

La única porción significativamente distinta es un dominio de unión a furina en la proteína S de SARS-CoV-2, el cual se ha especulado podría expandir el tropismo o incrementar la transmisión  del virus, en comparación del SARS-CoV de 2003.

Por otro lado, una de las porciones más conservadas de la proteína es el dominio de unión a receptor (RBD), el cual presenta una afinidad similar (o según reportes, mayor) a la enzima convertidora de angiotensina tipo 2 (ECA2) en comparación con SARSCoV.

Este receptor funcional se encuentra en tejidos, incluyendo epitelio alveolar del pulmón, endotelio arterial y venoso, músculo liso, epitelio tubular renal y epitelio del intestino delgado, explicando en gran medida la presentación clínica de los pacientes con COVID-19.

El período de incubación del virus se ha calculado en 5.1 días (95% CI, 4.5 a 5.8 días), y se dice que el 97.5% de los pacientes tendrán síntomas a los 11 días (95% CI 8.2 a 15.6 días).

Se ha calculado una mortalidad del 5.7%.

El paciente con COVID promedio se presenta con fiebre (78%), tos (60-79%) y mialgias o fatiga (35.8 a 44%).

El 55% desarrolla disnea, la cual aparece en promedio 8 días posterior al inicio de los síntomas.

A las manifestaciones expresadas más arriba, debe sumarse la presencia –casi sine qua non- de inyección conjuntival bilateral, sin secreciones asociadas, hipogeusia, rash cutáneo e hiposmia.

No obstante, en época de pandemia, cualquiera de esos signos o síntomas, aún aisladamente, debe poner bajo sospecha de contagio al paciente.

La confirmación diagnóstica se realiza mediante estudios de laboratorio, los cuales se pueden realizar en una gran variedad de muestras biológicas.

Las muestras de lavado broncoalveolar mostraron la mayor sensibilidad (93%), seguido de las del esputo (72%), hisopados nasales (63%), biopsia por cepillado con fibrobroncoscopio (46%), hisopados faríngeos (32%), heces (29%) y, por último, sangre (1%).                                                                                              Se reporta una sensibilidad del 91% en muestras de saliva.

La Tomografía Axial Computada (TAC) tiene una gran utilidad como estudio complementario en el abordaje diagnóstico de COVID-19, pues se ha encontrado una sensibilidad del 97% (95% CI 95-98%) y un valor predictivo negativo de 80% (95% CI 76 a 89%) cuando se compara con RT-PCR (Reacción en Cadena de la Polimerasa con Transcriptasa Inversa) (1).

Pero ello no desacredita el seguimiento por Radiología convencional, de no contarse con medios más sofisticados.

CONOCIMIENTOS ACTUALES SOBRE LOS CORONAVIRUS:

Los coronavirus son virus de ARN monocatenario positivo, miembros de la familia Coronaviridae, parte del orden Nidovirales.

Existen cuatro géneros (alfa, beta, delta y gamma coronavirus), de los cuales los primeros dos son causales de enfermedades respiratorias en humanos y afecciones gastrointestinales en animales.

Entre las especies patógenas para el ser humano se encuentran SARS-CoV, MERS-CoV, HCoVNL63 y HCoV-229E, HCoV-OC3 y HCoV-HKU, y el recientemente descubierto SARS-CoV-2.

En los últimos 20 años, se han registrado 3 grandes brotes de coronavirus a nivel mundial.                                  El primero de estos, causado por la especie SARS-CoV (Síndrome Respiratorio Agudo Severo asociado a Coronavirus), se extendió por 26 países, reportándose 8,098 casos y presentando 744 muertes entre 2002 y 2003.

Diez años más tarde surgió la especie MERS-CoV (Síndrome Respiratorio de Medio Oriente asociado a Coronavirus), que con una mortalidad de 34.4%, causó más de 2,040 casos y 712 muertes en 27 países del Medio Oriente, Europa, África del Norte y Asia.

El tercer brote, declarado emergencia sanitaria de preocupación mundial por la OMS, el 30 de enero de 2020 y posteriormente como pandemia el 11 de marzo del mismo año, corresponde a SARS-CoV-2, agente etiológico de COVID-19 (Enfermedad por Coronavirus 2019) (1).                   

CONOCIMIENTOS ACTUALES SOBRE LAS FORMAS GRAVES DE INFECCIÓN POR COVID 19:

La evidencia sugiere que un subgrupo de pacientes con formas severas de COVID 19 puede presenter un síndrome conocido como tormenta de citokinas.

Recomendamos la identificación y el tratamiento de la hiperinflamación utilizando terapias aprobadas existentes con perfiles de seguridad comprobados para abordar la necesidad inmediata de reducir la mortalidad en aumento (ver Propuesta terapéutica).

El tratamiento actual de COVID-19 es de apoyo, y la insuficiencia respiratoria por síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) es la principal causa de mortalidad.

La linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria (SHLH) es un síndrome hiperinflamatorio poco reconocido que se caracteriza por una hipercitoquinemia fulminante y mortal con insuficiencia multiorgánica.

En adultos, la SHLH se desencadena con mayor frecuencia por infecciones virales, y ocurre en el 3,7–4,3% de los casos de sepsis.

Las características cardinales de sHLH incluyen fiebre constante, citopenias e hiperferritinemia; la afectación pulmonar (incluido el SDRA) ocurre en aproximadamente el 50% de los pacientes.

Un perfil de citocinas que se asemeja a sHLH está asociado con la gravedad de la enfermedad de COVID-19, caracterizada por un aumento de la interleucina (IL) -2, IL-7, factor estimulante de colonias de granulocitos, proteína 10 inducible por interferón-γ, proteína quimioatrayente de monocitos , proteína inflamatoria de macrófagos 1 -α y factor de necrosis tumoral-α.

Los predictores de mortalidad de un reciente estudio retrospectivo y multicéntrico de 150 casos confirmados de COVID-19 en Wuhan, China, incluyeron ferritina elevada (media 1297,6 ng / ml en no sobrevivientes frente a 614,0 ng / ml en sobrevivientes; p <0,001 ) e IL-6 (p <0,0001), lo que sugiere que la mortalidad podría deberse a hiperinflamación viral (2).

No obstante, se han ido reportando casos donde se halló afectación de tejido y órganos cuya concentración de recepctores Ace es muy disímil (miocardio, cerebro).                                                                           En todos ellos, el común denominador fue a trombosis de pequeños vasos, tal cual se observa en entidades tales como el Síndrome Antifosfolidico Catastrófoco.                                                                                                                                                                    

CONOCIMIENTOS ACTUALES SOBRE IVERMECTINA:

La ivermectina es un antiparasitario de amplio espectro, con propiedades vermicidas y ectoparasiticidas.

Es una lactona macrocíclica que se deriva de las avermectinas, grupo de agentes antiparasitarios de amplio espectro y sumamente activas, aisladas por fermentación del microorganismo del suelo Streptomyces avermitilis.

Fue descubierta en Merck Research Laboratories por Merck & Co., lnc., Rahway, NJ. USA, y comercializada para uso animal a comienzos de los ochenta.

Sólo en 1985 los franceses demostraron su utilidad en oncocercosis en Africa.

Aprobada en 1997 por la FDA para estrongilidiasis en dosis única de 200 g/kg y en escabiosis costrosa (Sarna Noruega) en pacientes afectados de SIDA en dosis de 200 g/kg, cada semana por 2 semanas.

Está siendo usada en 90 países, y aprobada para su uso en 11 especies animales; es efectiva contra 183 especies de nemátodos y 129 especies de insectos y acáridos.

En Argentina, se comercializa para uso humano desde hace casi 20 años (Securo, Ivertal, etc.).

La ivermectina se une estrechamente a la tierra y está sujeta a fotodegradación y biotransformación a compuestos menos activos.

Por el contrario, la ivermectina es altamente tóxica para ciertos organismos acuáticos.

Una vez que la ivermectina ha sido absorbida después de la administración oral o sistémica, es generalmente transportada rápidamente al hígado.

El hígado y el tejido adiposo pueden almacenar la droga, liberándola lentamente para producir un efecto sostenido.

Tiene un tiempo máximo de concentración de 2.7 a 4.3 horas y una vida media de 28 horas.

La dosis en forma de tableta tiene una biodisponibilidad relativa de aproximadamente el 60%.

No se conoce mucho sobre su metabolismo en humanos y la droga sin cambios no es detectada en  la  orina.

La ivermectina es ampliamente metabolizada por los microsomas del hígado humano en por lo menos 10 metabolitos, y muchos de ellos son hidroxilados y desmetilados.

Fue demostrado que el citocromo P4503A4 es la enzima responsable del metabolismo de la ivermectina.

La  ivermectina estimula la  descarga del  ácido gamma aminobutírico (GABA) en  las terminaciones nerviosas de  los  endoparásitos (nemátodos ), y aumenta la fijación del GASA en los  receptores especiales de  las  uniones nerviosas, siendo así interrumpidos los impulsos nerviosos, con lo cual paraliza y  mata los parásitos.

El aumento del efecto del GABA en los artrópodos (ectoparásitos) se asemeja al de los endoparásitos, excepto que los impulsos nerviosos son interrumpidos entre las terminaciones nerviosas y las células musculares (Fig. 9).

La ivermectina paraliza nemátodos y artrópodos, estimulando la conductancia del ion cloro que es mediada por el GABA, y no se sabe si lo hace porque:

(a) actúa como agonista del GABA,

(b) estimula la liberación presináptica del GABA,

(c) potencia la unión del GABA a su receptor; de todas formas, el resultado final es el bloqueo de la transmisión postsináptica de los impulsos nerviosos

La dosis recomendada tiene un amplio margen de seguridad en animales (3).

El principal neurotransmisor periférico en el hombre, la acetilcolina, no es alterada por la ivermectina.

La ivermectina no penetra el sistema nervioso central de los mamíferos donde el GABA funciona como neurotransmisor; de allí su seguridad para uso humano.

El efecto de la ivermectina en oncocercosis se produce a los pocos días y dura entre 6 y 12 meses, cuando debe repetirse la dosis.

Mientras la parálisis de los parásitos es el efecto más importante de la ivermectina, la supresión del proceso de reproducción es también muy significativo.

En estudios se ha demostrado la efectividad de la ivermectina oral para el tratamiento de endoparásitos y ectoparásitos.                                                                                                                                            Hay reportes de su manejo en escabiosis, miasis, oncocercosis, larva Migra cutánea, e incluso en pediculosis, a tal punto que hoy  en  día  es  el  fármaco de  elección para el tratamiento y  el  control de  la  oncocercosis humana.

Actualmente, la ivermectina usada para el tratamiento de la oncocercosis es manejada con 4 dosis anuales (200 g/kg, vía oral cada 3 meses) (4).

Ha sido usada en niños de 6 a 14 años en el manejo de oncocercosis.

Los efectos colaterales reportados son fiebre, cefalea, prurito, edema, mialgia y artralgias en 64% de ellos con la primera dosis, y de 50% con la segunda, pero de leve a moderada intensidad, que cedieron fácilmente con aspirina y/o antihistamínicos, con lo que se concluye que la droga es bien tolerada en niños mayores de 5 años. También se han reportado mareo, somnolencia, hipotensión, etc. (4).

Administrada oralmente, no atraviesa la barrera hematoencefálica.

Está contraindicada en el embarazo, aunque han sido reportados estudios donde en forma inadvertida fue dada a mujeres en el primer trimestre del embarazo sin encontrarse efectos teratogénicos.

Se debe evitar su uso concomitante con drogas que  actúan sobre los receptores GABA, barbitúricos y benzodiazepinas.

Pero, mucho más recientemente, se han hallado nuevos usos para la ivermectina.                                                      Así, se han ido recopilando sus efectos viricidas sobre distintas variedades de flavivirus (6), sobre el dengue, el Zica (7,8), la Chikunguña (11), e incluso el virus responsable de la Infección del West Nile (9).

Simultaneamente, se han ido optimizando las dosis adecuadas a cada caso (10).

CONOCIMIENTOS ACTUALES SOBRE LOS DIFERENTES USOS DE CORTICOIDES:

Los corticoides sistémicos son potentes antiinflamatorios e inmunosupresores.

Pueden ser administrados por vía intravenosa, intramuscular, oral, intralesional y tópica.

Durante su uso debe monitorearse la glucemia, el lipidograma, los electrolitos séricos, el peso, la tensión arterial, la temperatura corporal, la visión y la densidad ósea.

Sus efectos adversos aumentan con las dosis más altas, más prolongadas y más frecuentes.

Luego de un uso prolongado su suspensión debe ser gradual para evitar la aparición de una falla suprarrenal.

Los corticoides son drogas frecuentemente utilizadas en diversas situaciones clínicas, debido a que son potentes antiinflamatorios e inmunomoduladores.                                                                                           

Los glucocorticoides difunden en forma pasiva a través de la membrana celular, para unirse luego a proteínas receptoras solubles del citoplasma.

Este complejo hormona-receptor se desplaza luego al núcleo y regula la transcripción de una cantidad limitada de genes diana.

Otro mecanismo de acción consiste en modular la cascada de segundos mensajeros a través de vías no genómicas (12).

Los corticoides son medicamentos que tienen una acción antiinflamatoria potente y, además, actúan sobre el sistema inmunitario del organismo. Se usan, entre otros, para el tratamiento de algunas enfermedades reumáticas.

Los pulsos consisten en administrar por vía intravenosa dosis muy altas de corticoides (0.5-1 gr de metilprednisolona).

Estas dosis son mucho más elevadas que las que habitualmente se administran por vía oral.

El tratamiento se administra por vía intravenosa en suero.

La duración aproximada es de 30-60 minutos (13).

Un caso aparte, bastamente conocido pero no estudiado en la actual contingencia, es la insuficiencia suprarrenal aguda (21).

Esta, en un adulto, se define como un deterioro agudo en el estado de salud asociado con hipotensión absoluta (presión sistólica <100 mm Hg) o hipotensión relativa (presión sistólica ≥20 mm Hg inferiores a la habitual, con características que se resuelven en 1 a 2 horas tras la administración parenteral de un glucocorticoide (es decir, resolución notable de la hipotensión en 1 hora y mejoría de los síntomas en 2 horas).

La crisis addisoniana contribuye a la mortalidad entre los pacientes con insuficiencia suprarrenal; la tasa de muerte puede llegar al 6% de los episodios de crisis.

Estos pueden contribuir al aumento de la mortalidad atribuida a enfermedades infecciosas entre pacientes con insuficiencia suprarrenal.

Se han producido crisis suprarrenales mortales en pacientes sin diagnóstico anterior de insuficiencia suprarrenal.

Las infecciones con frecuencia precipitan las crisis addisonianas.

La gastroenteritis también es un factor precipitante y puede ser peligrosa, ya que los vómitos y la diarrea alteran la absorción de la medicación y también pueden empeorar la deshidratación.

Pero los síntomas abdominales de la crisis suprarrenal pueden llevar al diagnóstico equivocado de gastroenteritis.

Otros estados fisiopatológicos pueden precipitar la insuficiencia suprarrenal aguda.

Entre estos trastornos se encuentran las lesiones graves y la cirugía mayor, pero también situaciones que generalmente se asocian con la necesidad de aumentos leves de cortisol (el ejercicio y el estrés emocional) han precipitado crisis en hasta el 10% de los episodios.

Se notificaron episodios de insuficiencia suprarrenal aguda asociados con la liberación de citocinas de fase aguda.

El tratamiento consiste en la pronta administración de hidrocortisona IV, en un bolo de 100 mg, seguido por 200 mg cada 24 horas, administrado como infusión continua o como bolos IV o intramusculares (50 mg cada 6 horas, con dosis ulteriores adaptadas a la respuesta clínica del  paciente).

Si no se dispone de hidrocortisona, se puede emplear otro glucocorticoide parenteral, como dexametasona (4 mg cada 24 hs), metilprednisolona (40 mg cada 24 hs), prednisolona (25 mg como bolo, seguidos de dos dosis de 25 mg, para un total de 75 mg en las primeras 24 hs; posteriormente, 50 mg cada 24 hs).

NUEVOS USOS DE IVERMECTINA + CORTICOIDES + ASPIRINA + ENOXAPARINA:

Aunque ahora se están realizando varios ensayos clínicos para evaluar posibles terapias, la respuesta mundial al brote de COVID-19 se ha limitado en gran medida al monitoreo / contención. Se ha reportado que la ivermectina  es un inhibidor del virus causante (SARS-CoV-2), con una sola adición a Vero-hSLAM células 2 horas después de la infección con SARS-CoV-2 capaces de efectuar una reducción de ∼5000 veces en el ARN viral a las 48 hs.

La ivermectina, por lo tanto, justifica una mayor investigación para posibles beneficios en humanos.                                                                                                                                                                             Se cree que esta actividad de amplio espectro se debe a la dependencia de muchos virus de ARN diferentes en IMPα / β1 durante la infección.

Se ha demostrado que la ivermectina es eficaz contra el virus PRV tanto in vitro como in vivo, y el tratamiento con ivermectina aumenta la supervivencia en ratones infectados con PRV.

No se observó eficacia total para la ivermectina contra el virus del Zika (ZIKV) en ratones, pero los autores reconocieron que las limitaciones del estudio justificaron la reevaluación de la actividad anti-ZIKV de la ivermectina.

Finalmente, la ivermectina fue el foco de un ensayo clínico de fase III en Tailandia en 2014-2017, contra la infección por DENV, en el que se observó que una dosis oral diaria única era segura y resultó en una reducción significativa en los niveles séricos de proteína NS1 viral.

Los estudios sobre las proteínas del SARS-CoV han revelado un papel potencial para IMPα / β1 durante la infección en el cierre nucleocitoplasmático dependiente de la señal de la proteína de la nucleocápside del SARS-CoV que puede afectar la división celular del huésped.

Además, se ha demostrado que la proteína accesoria del SARS-CoV ORF6 antagoniza la actividad antiviral del factor de transcripción STAT1 al secuestrar IMPα / β1 en la membrana rugosa de ER / Golgi.

Todos en conjunto, estos informes sugirieron que la actividad inhibitoria del transporte nuclear de ivermectina puede ser efectiva contra el SARS-CoV-2.

Para evaluar la actividad antiviral de la ivermectina hacia el SARS-CoV-2, se han infectado las células Vero / hSLAM con el aislado SARS-CoV-2 Australia / VIC01 / 2020 a un MOI de 0.1 durante 2 hs, seguido de la adición de 5 μM de ivermectina.

El sobrenadante y los sedimentos celulares se recogieron en los días 0-3 y se analizaron por RT-PCR para la replicación del ARN del SARS-CoV-2.

A las 24 hs, hubo una reducción del 93% en el ARN viral presente en el sobrenadante (indicativo de viriones liberados) de muestras tratadas con ivermectina en comparación con el vehículo DMSO. Del mismo modo, se observó una reducción del 99,8% en el ARN viral asociado a células (indicativo de viriones no liberados y no empaquetados) con el tratamiento con ivermectina (14).

A las 48 hs, este efecto aumentó a una reducción de ∼5000 veces del ARN viral en las muestras tratadas con ivermectina en comparación con las muestras de control, lo que indica que el tratamiento con ivermectina resultó en la pérdida efectiva de esencialmente todo el material viral en 48 hs.                                                                                                                                                                                                                                      No se observó toxicidad de la ivermectina en ninguno de los puntos de tiempo analizados, ni en los pocillos de la muestra ni en muestras de fármaco analizadas en paralelo.

Tomados en conjunto, estos resultados demuestran que la ivermectina tiene acción antiviral contra el aislado clínico de SARS-CoV-2 in vitro, con una dosis única capaz de controlar la replicación viral en 24-48 hs in vitro.

Supuestamente, esto es probable mediante la inhibición de la importación nuclear de proteínas virales mediada por IMPα / β1, como se muestra para otros virus de ARN; la confirmación de este mecanismo en el caso del SARS-CoV-2, y la identificación del SARS-CoV-2 específico y / o el (los) componente (s) del huésped afectados es un enfoque importante para el trabajo futuro en este laboratorio.

En última instancia, el desarrollo de un antiviral eficaz para el SARS-CoV-2, si se administra a los pacientes en una etapa temprana de la infección, podría ayudar a limitar la carga viral, prevenir la progresión grave de la enfermedad y limitar la transmisión de persona a persona.

Las pruebas de evaluación comparativa de la ivermectina contra otros antivirales potenciales para el SARS-CoV-2 con mecanismos de acción alternativos, por lo tanto, serían importantes tan pronto como sea posible.                                                                                                                                                           

Los investigadores señalaron que podría desarrollarse un régimen de dosificación mejorado, basado en datos farmacocinéticos (15), en función de aquellos Países que ya la cuentan dentro de la farmacopea aprobada para uso humano.

Del mismo modo, es una práctica generalizada –y validada por el uso- de altas dosis de esteroides en distintas patologías donde se observa una “tormenta de Kinasas” (púrpura trombocitopéniaca autoinmune [16]; poliserositis en L.E.S. [17]; meningitis bacterianas [18]; etc).

Por otro lado, dentro de la población con mayor riesgo de progresión a cuadros graves de COVID 19 se hallan aquellos individuos en tratamiento con corticoides, los cuales deben recibir rescates (pulsos) (19).

Y – menos importante- la administración de corticoides puede reforzar la falla adrenal aguda que se detectaría en los pacientes graves (20, 21).

Además, la antiagregación profiláctica podría reducir el avance de la infección hasta estados de mayor gravedad.

Y, si no pudiese detenerse, la enoxaparina –junto a los corticoides, es el tratamiento de elección en estos cuadros catastróficos (ver más arriba).

PROPUESTA:

Nuestra propuesta se basa en el uso combinado y escalonado de Ivermectina más corticoides, según la severidad del cuadro a tratar.

LIMITACIONES:                                                                                                                                                                           Si bien reconocemos que los ensayos clínicos deben seguir un protocolo estricto, de rigor científico y validez por evidencia, la gravedad de la situación actual (más de 1.197.000 personas se han contagiado con el nuevo coronavirus; más de 64.000 muertos en todo el mundo, según la Universidad Johns Hopkins, al 04/4/2020), obliga a saltar pasos, en un intento por preservar vidas humanas.

BIBLIOGRAFÍA:

(1)Clinical, laboratory and imaging features of COVID-19: A systematic review and meta-analysis
AJ Rodriguez-Morales, JA Cardona-Ospina – Travel medicine and Infectious Disease  2020 – Elsevier
(2)Revisión breve sobre COVID-19 BAYRO-JABLONSKI, NE*Revisión breve sobre COVID-19wdg.biblio.udg.mx 2020
(3) COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression
P Mehta, DF McAuley, M Brown, E Sanchez- The Lancet, 2020 – thelancet.com
(4)Ivermectina nuevos usos de una vieja droga REVISION  Jairo Victoria Ch. Volumen 7, número 1, febrero de 1999  – Revista Asociación Colombiana de Dermatología y Cirugía Dermatológica
(5) Efficacy of ivermectin in the treatment of children parasitized by Strongyloides stercoralis
LE Ordóñez, ES Angulo – Biomédica, 2004 – scielo.org.co
(6) Rol antiviral intrinseco de PML en la infección con flavivirus F Giovannoni – 2018 – ri.conicet.gov.ar
(7)NS2B-NS3-Zika, therapeutic white for zika infection L Del Carpio Orantes – EC Microbiology, 2017 – researchgate.net
(8)Infección por virus Zika y sus manifestaciones cutáneas MSRE Canale, M Weil, M Turienzo – archivosdermato.org.ar 2016
(9)West Nile Virus Infection in Reindeer (Rangifer Tarandus) MV Palmer, WC Stoffregen- Journal of Infectious dis., 2004 – journals.sagepub.com
(10)Ivermectina: sus múltiples usos, seguridad y toxicidad JV Ch – 2010 – sochiderm.org
(11)Estudo preliminar sobre os efeitos clínicos do tratamento da Febre Chikungunya aguda usando Ivermectina como fármaco antiviral.TP de Castro, DPF Duarte, DP Carvalho – ampe-med.com 2017
(12)Tratamiento con corticoides. Botargues M, Enz P, Musso C. Tratamiento con corticoides. Evid Act. Pract Ambul. 14(1) 33-36 Ene-Mar 2011.
(13) Identificación y descripción del procedimiento www.hgucr.es› pulsos-intravenosos -de-glucocorticoides (2018)
(14)Antiviral Research 3 April 2020: The FDA-approved Drug Ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro. Leon Caly; Julian D.Druce; Mike G.Catton; David A.Jans; Kylie M.Wagstaff
(15)Possible coronavirus drug identified by Monash University scientists 03 April 2020https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104787
(16)Púrpura trombocitopénica inmune en Pediatría. Experiencia en 27 años G Drelichman, N Basack, M Urbieta – Rev Hosp Niños, 2012 – revistapediatria.com.ar
(17)Lupus eritematoso sistémico: aspectos prácticos JMS Vargas – researchgate.net 2007
(18)Meningitis bacterianas en UCIP. Estudio retrospectivo de 16 años I Costa, JIM Bonet, E Albiñana, L García-Maset- Anales de Pediatria, 2007 – Elsevier
(19)Patients on Steroids With COVID-19 Might Need Rescue Steroids,P. Harrison, April 03, 2020, Medscape Medical News.
(20)Our Response to COVID-19 as Endocrinologists and Diabetologists, Ursula B Kaiser et al.
The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 105, Issue 5, 31 March 2020.
(21)Clínica, prevención y tratamiento de la Insuficiencia suprarrenal aguda. Rushworth LR, Torpy DJ, Falhammar H N. Engl J Med 2019; 381:852-61
(22)Gubler DJ.The continuing spread of West Nile virus in the western hemisphere. Clin Infect Dis. 2007 Oct 15;45 (8):1039-46. Epub 2007 Sep 14.
(23)Evaluation of a novel West Nile virus transmission control strategy that targets Culex tarsalis with endectocide-containing blood meals. Chilinh Nguyen et al. Published: March 7, 2019https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0007210
24)Potential of Heparin and Nafamostat Combination Therapy for COVID‐19. Hidesaku Asakura and Haruhiko Ogawa. Journal of thrombosis and haemostasis. First published: 17 April 2020
25)The procoagulant pattern of patients with COVID‐19 acute respiratory distress syndrome. Marco Ranucci et al. Journal of thrombosis and haemostasis. First published: 17 April 2020
26)Response to ‘Reply to Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy’ by Ning Tang. Journal of thrombosis and haemostasis. First published: 18 April 2020
27)Thromboinflammation and the hypercoagulability of COVID‐19. Jean M. Connors and Jerrold H. Levy. Journal of thrombosis and haemostasis. First published:19 April 2020
28)Hirsch, R.: Potential benefits of aspirin and enoxaparin in COVID 19 cases (personal communication). April 23, 2020
29)Antithrombotic properties of aspirin and resistance to aspirin: beyond strictly antiplatelet actions. Anetta Undas et al. Review Article.  Blood. 2007 Mar 15; 109(6): 2285–2292
30)Effect of aspirin on hemostasis and thrombosis. Buchanan MR, Hirsh J. N Engl Reg Allergy Proc. 1986 Jan-Feb; 7 (1):26-31.
31)The effect of triple therapy on the mortality of catastrophic anti-phospholipid syndrome patients Ignasi Rodríguez-Pintó et al. Rheumatology, Volume 57, Issue 7, July 2018, Pages 1264–1270, 11 April 2018
32)Consideraciones éticas en el desarrollo de una respuesta de salud pública a la gripe pandémica. OMS (2009)

En imágenes se da cuenta del trabajo de investigación en original.